恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)的说明书:适应症,用法用量,注意事项和副作用

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)是多种受体酪氨酸激酶的强效抑制剂，包括原肌球蛋白受体激酶（Trk）A、TrkB、TrkC、c-ros原癌基因1（ROS-1）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)的适应症

1、非小细胞肺癌(NSCLC)

（1）、用于ROS-1阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。

（2）、用于TrkA阳性、TrkB阳性、TrkC阳性、ROS-1阳性和ALK阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)。

注意：治疗前，必须通过FDA批准的检测方法在肿瘤或血浆样本中确认存在ROS-1重排。仅当无法获得肿瘤组织进行检测时，才适合使用血浆样本进行检测。

2、伴有神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合的实体瘤

用于患有NTRK基因融合（无已知的获得性耐药突变）的成人和1个月以上儿科患者的实体瘤，这些患者存在转移性疾病，或预计在手术切除后可能出现严重并发症，且其疾病没有其他满意的替代治疗方案或在先前治疗后出现进展。

注意：美国FDA已授予其孤儿药资格，用于治疗伴有NTRK基因融合的实体瘤。治疗前，必须通过FDA批准的检测方法在肿瘤或血浆样本中确认存在NTRK基因融合。仅当无法获得肿瘤组织进行检测时，才适合使用血浆样本进行检测。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)治疗前筛查

1、对于转移性NSCLC患者，在开始治疗前通过FDA批准的检测确认存在ROS-1重排。

2、对于治疗局部晚期或转移性实体瘤，在开始治疗前通过FDA批准的检测确认存在NTRK基因融合。

3、评估左心室射血分数（LVEF）。

4、评估血清尿酸水平。

5、评估QT间期和血清电解质浓度。

6、确认有生育潜力的女性的妊娠状态。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)患者监测

1、监测心力衰竭的体征和症状（如呼吸困难、水肿）。

2、在治疗第一个月期间每2周监测一次肝功能（如ALT、AST），之后每月一次，并根据临床需要监测。

3、在治疗期间定期评估血清尿酸水平。

4、监测高尿酸血症的体征和症状。

5、在治疗期间定期监测QT间期和血清电解质浓度。对于存在QT间期延长病史或有QT间期延长风险因素（如长QT综合征、临床重要的缓慢性心律失常、严重或未控制的心力衰竭、电解质异常、同时使用已知会延长QT间期的药物）的患者，可能需要更频繁的监测。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)推荐剂量

1、儿科患者（伴有NTRK融合的实体瘤）

（1）、体表面积(BSA)≥1.51m²的儿科患者：每日一次，每次600mg。

（2）、年龄>1个月至≤6个月的儿科患者：每日一次，每次250mg/m²（根据体表面积计算）。

（3）、年龄>6个月的儿科患者，根据BSA推荐剂量如下：

BSA≤0.50m²：每日一次，每次300mg/m²。

BSA0.51至0.80m²：每日一次，每次200mg。

BSA0.81至1.10m²：每日一次，每次300mg。

BSA1.11至1.50m²：每日一次，每次400mg。

继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。BSA分类和推荐剂量，基于与目标剂量300mg/m²密切匹配的暴露量。

2、成人患者

（1）、非小细胞肺癌(NSCLC)

每日一次，每次600mg，继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

（2）、伴有NTRK融合的实体瘤

每日一次，每次600mg，继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)特殊人群用药

1、肝功能不全

（1）、轻度肝功能不全（总胆红素浓度≤1.5倍ULN）：无需调整剂量。

（2）、中度（总胆红素>1.5-3倍ULN，伴任何AST）或重度肝功能不全（总胆红素>3倍ULN，伴任何AST）对药代动力学的影响尚未确定。对于中重度肝功能不全患者，考虑风险/获益情况。这些患者可能更易发生不良反应，需更频繁监测。

2、肾功能不全

（1）、轻度或中度肾功能不全（肌酐清除率Clcr30至<90mL/分钟）：无需调整剂量。

（1）、重度肾功能不全（Clcr<30mL/分钟）对药代动力学的影响尚未确定。

3、老年患者

≥65岁患者的经验不足，无法确定其有效性和安全性是否与年轻成人相似。

4、儿科使用

（1）、在患有非小细胞肺癌(NSCLC)的儿科患者中尚未确立安全性和有效性。

（2）、在患有伴有NTRK基因融合的实体瘤的年龄>1个月的儿科患者中，已确立恩曲替尼的安全性和有效性。

5、妊娠期

可能对胎儿造成伤害。（参见注意事项中的胚胎-胎儿毒性部分）。如果在妊娠期间使用或患者怀孕，应告知患者潜在的胎儿风险。

6、哺乳期

尚不清楚恩曲替尼或其代谢物是否会分泌到人乳中，或是否会影响乳汁分泌或哺乳期婴儿。在治疗期间和末次给药后1周内停止哺乳。

7、有生育潜力的女性和男性

在开始治疗前确认有生育潜力女性的妊娠状态。建议此类女性在治疗期间以及末次给药后至少5周内使用有效避孕措施。建议有具生育潜力女性伴侣的男性患者在治疗期间以及末次给药后3个月内使用有效避孕措施。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)用药注意事项

1、用药方式

口服给药，可与食物同服或不与食物同服。如果整粒吞服，请勿压碎或咀嚼胶囊。

2、漏服处理

如果漏服一剂，距离下次用药时间大于12小时，应尽快补服；如果距离下一次用药时间，不足12小时，无需补服。

3、呕吐处理

如果在服药后立即呕吐，应额外服用一次剂量以弥补呕吐的剂量。

4、吞咽困难

（1）、打开所需数量的胶囊，将内容物倒入室温的饮用水或牛奶中。

（2）、静置15分钟，然后立即服用。

（3）、患者服用口服混悬液后应饮水，以确保药物完全吞下

（4）、未使用的混悬液应在2小时内用完，超过2小时，则应丢弃。

5、肠内给药

（1）、打开所需数量的胶囊，将内容物倒入室温的饮用水或牛奶中。

（2）、静置15分钟，制成口服混悬液。通过胃管或鼻胃管给予口服混悬液。

（3）、对于给药体积≥3mL的情况，使用8FR或更高规格的肠管。将≥3mL的给药体积分成至少2份等分，将30mL的给药体积分成至少3份（每份10mL）。在给予每份等分后，用等体积的水或牛奶冲洗管道。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)剂量调整原则

对于出现某些不良反应的患者，可能需要暂时中断治疗、减少剂量和/或永久停药。需要时，按以下描述减少剂量：

1、起始剂量为每日一次250mg/m²或300mg/m²的患者：首次剂量减少至起始剂量的三分之二，第二次减少至起始剂量的三分之一。

2、起始剂量为每日一次200mg的患者：首次减少至每日一次150mg，第二次减少至每日一次100mg。

3、起始剂量为每日一次300mg的患者：首次减少至每日一次200mg，第二次减少至每日一次100mg。

4、起始剂量为每日一次400mg的患者：首次减少至每日一次300mg，第二次减少至每日一次200mg。

5、起始剂量为每日一次600mg的患者：首次减少至每日一次400mg，第二次减少至每日一次200mg。

在两次剂量减少后仍无法耐受治疗的患者，应永久停用恩曲替尼。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)不良反应剂量调整

根据不良反应的严重程度，推荐进行以下剂量调整（即暂时中断治疗、减少剂量、停止治疗）。

1、心力衰竭

（1）、2级或3级：暂停治疗；当毒性恢复至1级或以下时，以降低的剂量重新给药。

（2）、4级：永久停药。

2、中枢神经系统（CNS）效应

（1）、2级（不可耐受）：暂停治疗；当毒性恢复至基线或1级或以下时，以相同或降低的剂量重新给药。

（2）、3级：暂停治疗；当毒性恢复至基线或1级或以下时，以降低的剂量重新给药。

（3）、4级：永久停药。

3、肝毒性

（1）、3级：暂停治疗。如果毒性在4周内恢复至基线或1级或以下，则以相同剂量重新给药；如果毒性在4周内未恢复，则永久停药。对于在4周内恢复的复发性3级事件，以降低的剂量重新给药。

（2）、4级：暂停治疗。如果毒性在4周内恢复至基线或1级或以下，则以降低的剂量重新给药；如果毒性在4周内未恢复，则永久停药。对于复发性4级事件，永久停药。

（3）、ALT或AST浓度>正常值上限（ULN）的3倍，且伴随总胆红素浓度>ULN的1.5倍（无胆汁淤积或溶血）：永久停药。

4、高尿酸血症

（1）、有症状：暂停治疗并开始降尿酸治疗；当毒性改善时，以相同或降低的剂量重新给药。

（2）、4级：暂停治疗并开始降尿酸治疗；当毒性改善时，以相同或降低的剂量重新给药。

5、QT间期延长

（1）、QTc间期>500毫秒：

如果存在QT间期延长的其他病因：暂停治疗并纠正QT间期延长的其他原因；当毒性恢复至基线时，以相同剂量重新给药。

如果不存在QT间期延长的其他病因：暂停治疗；当毒性恢复至基线时，以降低的剂量重新给药。

（2）、尖端扭转型室性心动过速、多形性室性心动过速或严重心律失常的体征和/或症状：永久停药。

6、视觉障碍

（1）、出现新的视觉症状，包括干扰日常生活活动的变化：暂停治疗；当毒性改善或稳定时，以相同或降低的剂量重新给药。

（2）、2级或以上：暂停治疗；当毒性改善或稳定时，以相同或降低的剂量重新给药。

7、血液学毒性

3级或4级贫血或中性粒细胞减少：暂停治疗；当毒性改善至2级或以下时，以相同或降低的剂量重新给药。

8、其他毒性

（1）、3级或4级（有临床意义）：暂停治疗。如果毒性在4周内恢复至基线或1级，则以相同或降低的剂量重新给药；如果毒性在4周内未恢复，则永久停药。

（2）、对于复发性4级事件，永久停药。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)与CYP3A抑制剂合用

1、避免恩曲替尼与中效和强效CYP3A抑制剂合用。

2、如果成人或≥2岁的儿科患者无法避免合用，则按以下说明减少恩曲替尼剂量，并将合用药物的使用限制在14天或更短时间。停用中效或强效CYP3A抑制剂3-5个消除半衰期后，恢复使用该CYP3A抑制剂之前的恩曲替尼剂量。

合用中效或强效CYP3A抑制剂时的恩曲替尼剂量调整：

（1）、起始剂量为200mg的患者：合用中效CYP3A抑制剂时，调整为每日一次50mg；合用强效CYP3A抑制剂时，调整为隔日一次50mg（即每48小时50mg）。

（2）、起始剂量为300mg的患者：合用中效CYP3A抑制剂时，调整为每日一次100mg；合用强效CYP3A抑制剂时，调整为每日一次50mg。

（3）、起始剂量为400mg的患者：合用中效CYP3A抑制剂时，调整为每日一次200mg；合用强效CYP3A抑制剂时，调整为每日一次50mg。

（4）、起始剂量为600mg的患者：合用中效CYP3A抑制剂时，调整为每日一次200mg；合用强效CYP3A抑制剂时，调整为每日一次100mg。

3、对于起始剂量<200mg的儿科患者，避免与强效或中效CYP3A抑制剂合用。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)禁忌症

无。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)注意事项

1、心力衰竭

（1）、已有心力衰竭报告；中位发生时间为2个月。在临床试验中，50%的患者（12例中的6例）在开始适当的心力衰竭治疗以及中断或停用恩曲替尼后，心力衰竭得到缓解。

（2）、对于有症状或已知有心力衰竭风险因素的患者，在开始治疗前评估LVEF。监测心力衰竭的体征和症状（如呼吸困难、水肿）。对于伴有或不伴射血分数降低的心肌炎患者，诊断可能需要磁共振成像（MRI）或心脏活检。如果发生新发或恶化的心力衰竭，应中断治疗，开始适当的心力衰竭治疗，并重新评估LVEF；可能需要减少剂量或永久停药。

2、中枢神经系统（CNS）效应

（1）、恩曲替尼可引起多种不良CNS效应，包括认知障碍、情绪障碍、头晕和睡眠障碍。

（2）、告知患者及其护理人员存在不良CNS效应的风险。建议患者在经历不良CNS效应期间不要驾驶或操作危险机械。如果发生不良CNS效应，可能需要中断治疗、减少剂量或永久停药。

3、骨折

（1）、已有骨折报告，主要涉及髋部或下肢。

（2）、对于出现骨折体征或症状（如疼痛、活动能力变化、畸形）的患者，应及时评估。其对已知骨折愈合或长期骨折风险的影响尚不清楚。

4、肝毒性

（1）、已有肝毒性报告；AST或ALT升高的中位发生时间为2周。

（2）、在治疗第一个月期间每2周监测一次肝功能（如ALT、AST），之后每月一次，并根据临床需要监测。如果发生肝毒性，可能需要中断治疗、减少剂量或永久停药。

5、高尿酸血症

（1）、已有高尿酸血症报告，有时有症状。一例4级高尿酸血症（与肿瘤溶解综合征相关）导致患者死亡。

（2）、在开始恩曲替尼前评估血清尿酸水平，并在治疗期间定期评估。监测患者高尿酸血症的体征和症状。对于出现高尿酸血症体征或症状的患者，应根据临床指征开始降尿酸治疗，并中断恩曲替尼治疗；可能需要减少剂量。

6、QT间期延长

（1）、已有QTc间期延长报告。

（2）、在基线时和治疗期间定期监测QT间期和电解质浓度。对于存在QT间期延长病史或有QT间期延长风险因素（如长QT综合征、临床重要的缓慢性心律失常、严重或未控制的心力衰竭、电解质异常、同时使用已知会延长QT间期的药物）的患者，可能需要更频繁的监测。

（3）、如果发生QT间期延长，可能需要暂时中断恩曲替尼治疗、减少剂量或永久停药。

7、视觉障碍

（1）、已有视觉障碍报告（即视力模糊、畏光、复视、视力损害、闪光幻觉、白内障、玻璃体漂浮物）。

（2）、对于报告新视觉症状（包括干扰日常生活活动的变化）的患者，应暂时中断恩曲替尼治疗，并根据临床需要进行眼科评估；可能需要减少剂量。

8、胚胎-胎儿毒性

（1）、可能对胎儿造成伤害。动物实验显示具有致畸性和胚胎-胎儿毒性（即胎儿体重减轻、骨骼骨化减少）。

（2）、文献报道显示，在Trk通路存在先天性突变的个体中，Trk介导的信号减弱可能与肥胖、发育迟缓、认知障碍、痛觉不敏感和无汗症相关。

（3）、治疗期间应避免怀孕。在有生育潜力的女性开始恩曲替尼前进行妊娠试验。此类女性在接受药物治疗期间以及末次给药后≥5周内应使用有效的避孕方法。男性患者若有具生育潜力的女性伴侣，应在接受药物治疗期间以及末次给药后3个月内使用有效的避孕方法。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)常见不良反应

发生率≥20%的不良反应：疲劳、便秘、味觉障碍、水肿、头晕、腹泻、恶心、感觉迟钝、呼吸困难、肌痛、认知障碍、体重增加、咳嗽、呕吐、发热、关节痛、视觉障碍。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)药物相互作用

1、恩曲替尼主要通过CYP3A4代谢形成M5（主要活性代谢物）。

2、恩曲替尼本身不是P-糖蛋白（P-gp）或乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，但其代谢物M5是P-gp和BCRP两者的底物。

3、恩曲替尼和M5都不是有机阴离子转运蛋白（OATP）1B1或1B3的底物。

4、影响肝微粒体酶的药物和食物：

（1）、中效和强效CYP3A抑制剂：可能增加恩曲替尼的系统暴露量和毒性。避免合用。如果成人或≥2岁的儿科患者无法避免合用，则按前述（表4）减少恩曲替尼剂量，并将合用药物的使用限制在14天或更短时间。停用强效CYP3A抑制剂后（停用该抑制剂3-5个消除半衰期后），恢复使用该抑制剂之前的恩曲替尼剂量。

（2）、<2岁的儿科患者：避免与中效或强效CYP3A抑制剂合用。

（3）、CYP3A诱导剂：可能降低恩曲替尼的系统暴露量，降低其疗效。避免合用。

5、延长QT间期的药物：由于恩曲替尼本身与QT间期延长相关，应避免与其他已知会延长QT间期的药物合用。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)具体药物和食物的相互作用

1、地高辛(Digoxin)：地高辛的峰浓度和AUC分别增加28%和18%。

2、依非韦伦(Efavirenz)：预计会降低恩曲替尼的系统暴露量。避免合用。

3、红霉素(Erythromycin)：预计会增加恩曲替尼的系统暴露量。避免合用；如果成人或≥2岁的儿科患者无法避免合用，则按前述（表4）减少恩曲替尼剂量。停用红霉素后（停用红霉素3-5个消除半衰期后），恢复使用红霉素之前的恩曲替尼剂量。

4、葡萄柚汁(Grapefruitjuice)：可能增加恩曲替尼的系统暴露量。避免合用。

5、伊曲康唑(Itraconazole)：使恩曲替尼的峰血浆浓度和AUC分别增加1.7倍和6倍。避免合用；如果成人或≥2岁的儿科患者无法避免合用，则按前述（表4）减少恩曲替尼剂量。停用伊曲康唑后（停用伊曲康唑3-5个消除半衰期后），恢复使用伊曲康唑之前的恩曲替尼剂量。

6、兰索拉唑(Lansoprazole)：

（1）、恩曲替尼胶囊：峰浓度和AUC分别降低23%和25%。

（2）、恩曲替尼胶囊制备的口服混悬液：峰浓度和AUC分别增加17%和25%。

7、咪达唑仑(Midazolam)：使咪达唑仑的峰浓度降低21%，AUC增加50%。

8、利福平(Rifampin)：使恩曲替尼的峰浓度和AUC分别降低56%和77%。避免合用。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)药代动力学

1、吸收

（1）、生物利用度：与食物同服时，恩曲替尼及其活性代谢物的药代动力学在100–400mg/m²的剂量范围内呈线性且与时间无关。

（2）、达峰时间：口服给药后4–6小时达到峰血浆浓度。

（3）、稳态浓度：恩曲替尼及其活性代谢物的稳态浓度在1–2周内达到；系统蓄积约为2倍。

（4）、食物影响：与高脂、高热量食物同服对胶囊的系统暴露量无临床重要影响。

2、分布

（1）、程度：尚不清楚恩曲替尼或其代谢物是否会分布到人乳中。在动物中可穿过血脑屏障。

（2）、血浆蛋白结合率：恩曲替尼和M5：>99%与血浆蛋白结合。

3、消除

（1）、代谢：主要通过CYP3A4代谢形成M5。

（2）、消除途径：通过粪便（83%[36%为原形药物，22%为M5]）和尿液（3%）消除。

（3）、半衰期：恩曲替尼：20小时。M5：40小时。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)存储

20°C-25°C保存；允许在15°C-30°C之间短途运输。储存在原始容器中，紧闭以防潮。如果制备成口服混悬液，应在<30°C下保存不超过2小时。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)作用机制

（1）、是TrkA、TrkB、TrkC、ROS-1和ALK的强效抑制剂。

（2）、TrkA、TrkB和TrkC分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码，参与启动多种细胞内信号级联事件（即Ras/MAPK/ERK、PI3K/Akt和PLCγ1/Pkc信号转导通路），这些通路导致细胞增殖、分化、凋亡以及调节中枢和周围神经系统神经元存活的关键过程。

（3）、NTRK1、NTRK2和NTRK3基因的染色体重排导致形成组成型活性的嵌合Trk致癌融合蛋白，Trk信号失调，进而导致肿瘤发生。

（4）、包含ROS-1或ALK激酶结构域的融合蛋白也通过过度激活下游信号通路激活肿瘤发生。

（5）、在多种携带NTRK、ROS-1和ALK融合基因的肿瘤类型的癌细胞系中显示出抑制作用。

（6）、主要代谢物M5对TrkA、TrkB、TrkC、ROS-1和ALK的抑制活性与恩曲替尼相似。

（7）、体外实验显示，其对ROS-1的活性比克唑替尼强10至100倍，对ALK的活性比克唑替尼强7至8倍。

（8）、也抑制Janus激酶2（JAK2）和非受体酪氨酸激酶2（TNK2）。

（9）、已有报道临床耐药性归因于NTRK激酶结构域的继发性点突变（例如，TrkA激酶结构域的G595R和G667C点突变；TrkC激酶结构域的G623R点突变）。

患者须知

1、建议整粒吞服恩曲替尼胶囊，不要咀嚼或压碎胶囊。

2、建议女性在用药期间以及末次给药后1周内避免哺乳。

3、建议患者告知其临床医生他们正在使用或计划使用的所有合并用药，包括处方药、非处方药和草药补充剂，以及任何合并疾病。

4、如果服用恩曲替尼胶囊制备的口服混悬液，患者和护理人员应使用提供的测量装置（如口服注射器、量杯）来配制和测量处方剂量。指导患者和/或护理人员如何使用测量装置，并告知患者可能需要量取配制好的口服混悬液的一部分以获得处方剂量。指导患者和/或护理人员口服混悬液应在配制后立即服用，或在室温（<30°C）下保存不超过2小时。

5、指导患者和护理人员将恩曲替尼口服颗粒撒在一勺或多勺软食（如苹果酱、酸奶或布丁）上，并且必须在配制后20分钟内服用。