恩曲替尼的用法用量

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)是多种受体酪氨酸激酶的强效抑制剂，包括原肌球蛋白受体激酶（Trk）A、TrkB、TrkC、c-ros原癌基因1（ROS-1）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)的适应症

1、非小细胞肺癌(NSCLC)

（1）、用于ROS-1阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。

（2）、用于TrkA阳性、TrkB阳性、TrkC阳性、ROS-1阳性和ALK阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)。

注意：治疗前，必须通过FDA批准的检测方法在肿瘤或血浆样本中确认存在ROS-1重排。仅当无法获得肿瘤组织进行检测时，才适合使用血浆样本进行检测。

2、伴有神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合的实体瘤

用于患有NTRK基因融合（无已知的获得性耐药突变）的成人和1个月以上儿科患者的实体瘤，这些患者存在转移性疾病，或预计在手术切除后可能出现严重并发症，且其疾病没有其他满意的替代治疗方案或在先前治疗后出现进展。

注意：美国FDA已授予其孤儿药资格，用于治疗伴有NTRK基因融合的实体瘤。治疗前，必须通过FDA批准的检测方法在肿瘤或血浆样本中确认存在NTRK基因融合。仅当无法获得肿瘤组织进行检测时，才适合使用血浆样本进行检测。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)治疗前筛查

1、对于转移性NSCLC患者，在开始治疗前通过FDA批准的检测确认存在ROS-1重排。

2、对于治疗局部晚期或转移性实体瘤，在开始治疗前通过FDA批准的检测确认存在NTRK基因融合。

3、评估左心室射血分数（LVEF）。

4、评估血清尿酸水平。

5、评估QT间期和血清电解质浓度。

6、确认有生育潜力的女性的妊娠状态。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)患者监测

1、监测心力衰竭的体征和症状（如呼吸困难、水肿）。

2、在治疗第一个月期间每2周监测一次肝功能（如ALT、AST），之后每月一次，并根据临床需要监测。

3、在治疗期间定期评估血清尿酸水平。

4、监测高尿酸血症的体征和症状。

5、在治疗期间定期监测QT间期和血清电解质浓度。对于存在QT间期延长病史或有QT间期延长风险因素（如长QT综合征、临床重要的缓慢性心律失常、严重或未控制的心力衰竭、电解质异常、同时使用已知会延长QT间期的药物）的患者，可能需要更频繁的监测。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)推荐剂量

1、儿科患者（伴有NTRK融合的实体瘤）

（1）、体表面积(BSA)≥1.51m²的儿科患者：每日一次，每次600mg。

（2）、年龄>1个月至≤6个月的儿科患者：每日一次，每次250mg/m²（根据体表面积计算）。

（3）、年龄>6个月的儿科患者，根据BSA推荐剂量如下：

BSA≤0.50m²：每日一次，每次300mg/m²。

BSA0.51至0.80m²：每日一次，每次200mg。

BSA0.81至1.10m²：每日一次，每次300mg。

BSA1.11至1.50m²：每日一次，每次400mg。

继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。BSA分类和推荐剂量，基于与目标剂量300mg/m²密切匹配的暴露量。

2、成人患者

（1）、非小细胞肺癌(NSCLC)

每日一次，每次600mg，继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

（2）、伴有NTRK融合的实体瘤

每日一次，每次600mg，继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)特殊人群用药

1、肝功能不全

（1）、轻度肝功能不全（总胆红素浓度≤1.5倍ULN）：无需调整剂量。

（2）、中度（总胆红素>1.5-3倍ULN，伴任何AST）或重度肝功能不全（总胆红素>3倍ULN，伴任何AST）对药代动力学的影响尚未确定。对于中重度肝功能不全患者，考虑风险/获益情况。这些患者可能更易发生不良反应，需更频繁监测。

2、肾功能不全

（1）、轻度或中度肾功能不全（肌酐清除率Clcr30至<90mL/分钟）：无需调整剂量。

（1）、重度肾功能不全（Clcr<30mL/分钟）对药代动力学的影响尚未确定。

3、老年患者

≥65岁患者的经验不足，无法确定其有效性和安全性是否与年轻成人相似。

4、儿科使用

（1）、在患有非小细胞肺癌(NSCLC)的儿科患者中尚未确立安全性和有效性。

（2）、在患有伴有NTRK基因融合的实体瘤的年龄>1个月的儿科患者中，已确立恩曲替尼的安全性和有效性。

5、妊娠期

可能对胎儿造成伤害。（参见注意事项中的胚胎-胎儿毒性部分）。如果在妊娠期间使用或患者怀孕，应告知患者潜在的胎儿风险。

6、哺乳期

尚不清楚恩曲替尼或其代谢物是否会分泌到人乳中，或是否会影响乳汁分泌或哺乳期婴儿。在治疗期间和末次给药后1周内停止哺乳。

7、有生育潜力的女性和男性

在开始治疗前确认有生育潜力女性的妊娠状态。建议此类女性在治疗期间以及末次给药后至少5周内使用有效避孕措施。建议有具生育潜力女性伴侣的男性患者在治疗期间以及末次给药后3个月内使用有效避孕措施。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)用药注意事项

1、用药方式

口服给药，可与食物同服或不与食物同服。如果整粒吞服，请勿压碎或咀嚼胶囊。

2、漏服处理

如果漏服一剂，距离下次用药时间大于12小时，应尽快补服；如果距离下一次用药时间，不足12小时，无需补服。

3、呕吐处理

如果在服药后立即呕吐，应额外服用一次剂量以弥补呕吐的剂量。

4、吞咽困难

（1）、打开所需数量的胶囊，将内容物倒入室温的饮用水或牛奶中。

（2）、静置15分钟，然后立即服用。

（3）、患者服用口服混悬液后应饮水，以确保药物完全吞下

（4）、未使用的混悬液应在2小时内用完，超过2小时，则应丢弃。

5、肠内给药

（1）、打开所需数量的胶囊，将内容物倒入室温的饮用水或牛奶中。

（2）、静置15分钟，制成口服混悬液。通过胃管或鼻胃管给予口服混悬液。

（3）、对于给药体积≥3mL的情况，使用8FR或更高规格的肠管。将≥3mL的给药体积分成至少2份等分，将30mL的给药体积分成至少3份（每份10mL）。在给予每份等分后，用等体积的水或牛奶冲洗管道。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)剂量调整原则

对于出现某些不良反应的患者，可能需要暂时中断治疗、减少剂量和/或永久停药。需要时，按以下描述减少剂量：

1、起始剂量为每日一次250mg/m²或300mg/m²的患者：首次剂量减少至起始剂量的三分之二，第二次减少至起始剂量的三分之一。

2、起始剂量为每日一次200mg的患者：首次减少至每日一次150mg，第二次减少至每日一次100mg。

3、起始剂量为每日一次300mg的患者：首次减少至每日一次200mg，第二次减少至每日一次100mg。

4、起始剂量为每日一次400mg的患者：首次减少至每日一次300mg，第二次减少至每日一次200mg。

5、起始剂量为每日一次600mg的患者：首次减少至每日一次400mg，第二次减少至每日一次200mg。

在两次剂量减少后仍无法耐受治疗的患者，应永久停用恩曲替尼。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)不良反应剂量调整

根据不良反应的严重程度，推荐进行以下剂量调整（即暂时中断治疗、减少剂量、停止治疗）。

1、心力衰竭

（1）、2级或3级：暂停治疗；当毒性恢复至1级或以下时，以降低的剂量重新给药。

（2）、4级：永久停药。

2、中枢神经系统（CNS）效应

（1）、2级（不可耐受）：暂停治疗；当毒性恢复至基线或1级或以下时，以相同或降低的剂量重新给药。

（2）、3级：暂停治疗；当毒性恢复至基线或1级或以下时，以降低的剂量重新给药。

（3）、4级：永久停药。

3、肝毒性

（1）、3级：暂停治疗。如果毒性在4周内恢复至基线或1级或以下，则以相同剂量重新给药；如果毒性在4周内未恢复，则永久停药。对于在4周内恢复的复发性3级事件，以降低的剂量重新给药。

（2）、4级：暂停治疗。如果毒性在4周内恢复至基线或1级或以下，则以降低的剂量重新给药；如果毒性在4周内未恢复，则永久停药。对于复发性4级事件，永久停药。

（3）、ALT或AST浓度>正常值上限（ULN）的3倍，且伴随总胆红素浓度>ULN的1.5倍（无胆汁淤积或溶血）：永久停药。

4、高尿酸血症

（1）、有症状：暂停治疗并开始降尿酸治疗；当毒性改善时，以相同或降低的剂量重新给药。

（2）、4级：暂停治疗并开始降尿酸治疗；当毒性改善时，以相同或降低的剂量重新给药。

5、QT间期延长

（1）、QTc间期>500毫秒：

如果存在QT间期延长的其他病因：暂停治疗并纠正QT间期延长的其他原因；当毒性恢复至基线时，以相同剂量重新给药。

如果不存在QT间期延长的其他病因：暂停治疗；当毒性恢复至基线时，以降低的剂量重新给药。

（2）、尖端扭转型室性心动过速、多形性室性心动过速或严重心律失常的体征和/或症状：永久停药。

6、视觉障碍

（1）、出现新的视觉症状，包括干扰日常生活活动的变化：暂停治疗；当毒性改善或稳定时，以相同或降低的剂量重新给药。

（2）、2级或以上：暂停治疗；当毒性改善或稳定时，以相同或降低的剂量重新给药。

7、血液学毒性

3级或4级贫血或中性粒细胞减少：暂停治疗；当毒性改善至2级或以下时，以相同或降低的剂量重新给药。

8、其他毒性

（1）、3级或4级（有临床意义）：暂停治疗。如果毒性在4周内恢复至基线或1级，则以相同或降低的剂量重新给药；如果毒性在4周内未恢复，则永久停药。

（2）、对于复发性4级事件，永久停药。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)与CYP3A抑制剂合用

1、避免恩曲替尼与中效和强效CYP3A抑制剂合用。

2、如果成人或≥2岁的儿科患者无法避免合用，则按以下说明减少恩曲替尼剂量，并将合用药物的使用限制在14天或更短时间。停用中效或强效CYP3A抑制剂3-5个消除半衰期后，恢复使用该CYP3A抑制剂之前的恩曲替尼剂量。

合用中效或强效CYP3A抑制剂时的恩曲替尼剂量调整：

（1）、起始剂量为200mg的患者：合用中效CYP3A抑制剂时，调整为每日一次50mg；合用强效CYP3A抑制剂时，调整为隔日一次50mg（即每48小时50mg）。

（2）、起始剂量为300mg的患者：合用中效CYP3A抑制剂时，调整为每日一次100mg；合用强效CYP3A抑制剂时，调整为每日一次50mg。

（3）、起始剂量为400mg的患者：合用中效CYP3A抑制剂时，调整为每日一次200mg；合用强效CYP3A抑制剂时，调整为每日一次50mg。

（4）、起始剂量为600mg的患者：合用中效CYP3A抑制剂时，调整为每日一次200mg；合用强效CYP3A抑制剂时，调整为每日一次100mg。

3、对于起始剂量<200mg的儿科患者，避免与强效或中效CYP3A抑制剂合用。