恩曲替尼(Entrectinib)

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)的用法用量与年龄有关，成人推荐剂量为，每次一次，每次600毫克，儿童的推荐剂量与体表面积有关，具体用药请咨询医生。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)成人剂量

1、非小细胞肺癌(NSCLC)

（1）、适应症

用于患有转移性非小细胞肺癌(NSCLC)且肿瘤为ROS1阳性的成年患者。

（2）、推荐剂量

口服，每次600毫克，每日一次，持续给药直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

2、用于实体瘤

（1）、适应症

用于患有实体瘤且符合以下所有条件的成年患者：存在神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合且无已知获得性耐药突变；肿瘤为转移性或手术切除可能导致严重并发症；且在先前治疗后出现进展或没有满意的替代疗法。

（2）、推荐剂量

口服，每次600毫克，每日一次，持续给药直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)儿童剂量

实体瘤(12岁及以上)

（1）、适应症

用于12岁及以上患有实体瘤且符合以下所有条件的儿童患者：存在神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合且无已知获得性耐药突变；肿瘤为转移性或手术切除可能导致严重并发症；且在先前治疗后出现进展或没有满意的替代疗法。

（2）推荐剂量

根据体表面积(BSA)调整剂量：

体表面积(BSA)>1.5平方米：600毫克，口服，每日一次。

体表面积(BSA)在1.11至1.5平方米之间：500毫克，口服，每日一次。

体表面积(BSA)在0.91至1.1平方米之间：400毫克，口服，每日一次。

（3）、持续治疗时间

持续给药直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)用药注意事项

1、用药方法

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)可与食物同服或空腹服用。应整粒吞服胶囊，请勿打开、压碎、咀嚼或溶解胶囊内容物。

2、漏服处理

如果漏服一剂，距离下次用药时间大于12小时，应尽快补服；如果距离下一次用药时间，不足12小时，无需补服。

3、呕吐处理

如果患者在服药后立即呕吐，应指导其重复服用该剂量。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)特殊人群用药

1、肾功能不全

（1）、轻度或中度肾功能不全(肌酐清除率CrCl30至<90毫升/分钟)：无需调整剂量。

（2）、重度肾功能不全(肌酐清除率CrCl>30毫升/分钟)：无可用数据。

2、肝功能不全

（1）、3级肝损伤：暂停给药，直至恢复至≤1级或基线水平。如果不良反应在4周内消退，可在相同剂量下恢复给药。如果不良反应在4周内未消退，则永久停药。对于在4周内消退的复发性3级事件，应在减量剂量下恢复给药。

（2）、4级肝损伤：暂停给药，直至恢复至≤1级或基线水平。如果不良反应在4周内消退，可在减量剂量下恢复给药。如果不良反应在4周内未消退，则永久停药。对于复发性4级事件，永久停药。

（3）、谷丙转氨酶(ALT)或谷草转氨酶(AST)>3倍正常值上限(ULN)且同时总胆红素>1.5倍ULN（排除胆汁淤积或溶血）：永久停药。

3、儿童

（1）、在患有NTRK基因融合实体瘤的12岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确立。

（2）、在患有ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的18岁以下患者中的安全性和有效性尚未确立。

4、透析

无可用数据。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)不良反应剂量减量方案

1、首次剂量减量

（1）、成人及体表面积>1.50平方米的12岁及以上儿科患者：400毫克，口服，每日一次。

（2）、体表面积为1.11至1.50平方米的12岁及以上儿科患者：400毫克，口服，每日一次。

（3）、体表面积为0.91至1.1平方米的12岁及以上儿科患者：300毫克，口服，每日一次。

2、第二次剂量减量

（1）、成人及体表面积>1.50平方米的12岁及以上儿科患者：200毫克，口服，每日一次。

（2）、体表面积为1.11至1.50平方米的12岁及以上儿科患者：200毫克，口服，每日一次。

（3）、体表面积为0.91至1.1平方米的12岁及以上儿科患者：200毫克，口服，每日一次。

3、第三次减量

若患者无法耐受第二次减量后的剂量，则永久停药。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)不良反应剂量调整

1、充血性心力衰竭

（1）、2级或3级：暂停给药，直至恢复至≤1级；恢复给药时减量。

（2）、4级：永久停药。

2、中枢神经系统效应

（1）、无法耐受的2级：暂停给药，直至恢复至≤1级或基线水平；恢复给药时可维持原剂量或减量。

（2）、3级：暂停给药，直至恢复至≤1级或基线水平。如果不良反应在4周内消退，可在相同剂量下恢复给药。如果不良反应在4周内未消退，则永久停药。对于在4周内消退的复发性3级事件，应在减量剂量下恢复给药。

（3）、4级：暂停给药，直至恢复至≤1级或基线水平。如果不良反应在4周内消退，可在相同剂量或减量剂量下恢复给药。如果不良反应在4周内未消退，则永久停药。对于复发性4级事件，永久停药。

3、高尿酸血症

（1）、QTc间期>500毫秒：暂停给药，直至QTc间期恢复至基线水平。若已识别并纠正导致QT延长的因素，可在相同剂量下恢复给药；若未识别到其他导致QT延长的因素，则应在减量剂量下恢复给药。

（2）、尖端扭转型室性心动过速、多形性室性心动过速或严重心律失常的症状/体征：永久停药。

4、视力障碍

2级或更高级别：暂停给药，直至改善或稳定；恢复给药时可维持原剂量或减量（根据情况而定）。

5、贫血或中性粒细胞减少

3级或4级：暂停给药，直至不良反应消退或改善至恢复或改善至1级或基线水平。如果不良反应在4周内消退，可在相同剂量或减量剂量下恢复给药。如果不良反应在4周内未消退，则永久停药。对于复发性4级事件，永久停药。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)与中度及强效CYP4503A抑制剂联用

1、成人及体表面积>1.5平方米的12岁及以上儿科患者

应避免本品与中度或强效CYP4503A抑制剂联用。如果无法避免联用，则需调整本品剂量如下：

（1）、与中度CYP4503A抑制剂联用时：200毫克，口服，每日一次。

（2）、与强效CYP4503A抑制剂联用时：100毫克，口服，每日一次。

2、停用强效或中度CYP4503A抑制剂3至5个消除半衰期后，恢复使用开始CYP4503A抑制剂之前的剂量。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)禁忌症

无。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)储存

在30°C(86°F)以下储存。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)用药期间，可能出现较为严重的副作用，一旦发现，请及时咨询医师。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)的严重副作用

服用恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)期间出现以下任何副作用，请立即咨询医生：

1、较常见的副作用

视力模糊；灼烧感、蚁行感、瘙痒、麻木、刺痛或“针刺”感；色觉改变；陶土色粪便；意识模糊；深色尿；食欲减退；智力、短期记忆、学习能力和注意力缺陷；夜间视力困难；头晕；发热；头痛；眼睛对日光敏感性增加；瘙痒或皮疹；关节疼痛、僵硬或肿胀；食欲不振；下背部、体侧或胃部疼痛；恶心和呕吐；平衡问题；嗜睡或异常困倦；胃痛或压痛；脚或小腿肿胀；失眠；异常疲倦或虚弱；眼睛或皮肤发黄（黄疸）。

2、较少见的副作用

胸痛或胸闷；尿量减少；颈部静脉扩张；复视；极度疲劳；昏厥；呼吸不规则；反复心律不齐；记忆丧失；记忆问题；言语或说话困难；视物重影；幻视、幻听或幻触；面部、手指、脚或小腿肿胀；回忆困难；呼吸困难；体重增加。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)其他副作用

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)以下副作用，通常不需要医疗干预，若副作用持续存在、令您困扰或有疑问，请及时咨询医生：

味觉改变或丧失；腹泻；排便困难（便秘）。

医疗人员恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)副作用管理

1、总体不良反应

最常见的不良反应（≥20%）：疲劳、便秘、味觉障碍、水肿、头晕、腹泻、恶心、感觉异常、呼吸困难、肌痛、认知障碍、体重增加、咳嗽、呕吐、发热、关节痛和视力障碍。

2、免疫系统

常见（1%-10%）：肺炎、败血症。

3、肌肉骨骼系统

很常见（≥10%）：肌痛（如肌肉骨骼痛、胸壁肌肉骨骼痛、肌痛、颈痛）（28%）、儿童骨折（如髋部、股骨或胫骨干、双侧股骨颈）（23%）、关节痛（21%）、肌无力（12%）、背痛（12%）、肢体疼痛（11%）。

常见（1%-10%）：成人骨折（如髋部、股骨或胫骨干、双侧股骨颈）。

极罕见（<0.01%）：肿瘤溶解综合征（TLS）。

4、眼部

很常见（≥10%）：视力障碍（如失明、白内障、皮质性白内障、角膜糜烂、复视、眼疾、畏光、光幻视、视网膜出血、视力模糊、视觉障碍、玻璃体粘连、玻璃体脱离、飞蚊症）（21%）。

5、代谢与营养

很常见（≥10%）：高尿酸血症（52%）、高钠血症（35%）、低钙血症（34%）、低磷血症（30%）、低白蛋白血症（28%）、体重增加（25%）、高钾血症（25%）、厌食（13%）、脱水（10%）。

不常见（0.1%-1%）：肿瘤溶解综合征（TLS）。

6、精神系统

很常见（≥10%）：认知障碍（如遗忘症、失语、认知障碍、意识模糊、谵妄、注意力障碍、幻觉、幻视、记忆损害、精神障碍、精神状态改变）（27%）；睡眠障碍（如嗜睡、失眠、睡眠障碍、嗜睡）（14%）；情绪障碍（如焦虑、情感不稳定、情感障碍、激越、情绪低落、欣快感、情绪改变、情绪波动、易怒、抑郁、持续性抑郁障碍、精神运动性阻滞）（10%）。

7、泌尿生殖系统

很常见（≥10%）：尿路感染（13%）。

8、肝胆系统

很常见（≥10%）：天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（44%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（38%）、碱性磷酸酶升高（25%）。

9、呼吸系统

很常见（≥10%）：呼吸困难（30%）、咳嗽（24%）、肺部感染（如下呼吸道感染、肺部感染、肺炎、呼吸道感染）（10%）。

常见（1%-10%）：胸腔积液、肺栓塞、呼吸衰竭、低氧血症。

10、全身性及给药部位反应

很常见（≥10%）：疲劳/乏力（48%）、水肿（如面部水肿、体液潴留、全身性水肿、局部水肿、水肿、外周性水肿、外周肿胀）（40%）、发热（21%）。

11、血液及淋巴系统

很常见（≥10%）：贫血（67%）、淋巴细胞减少（40%）、中性粒细胞减少（28%）。

12、神经系统

很常见（≥10%）：味觉障碍（44%）、头晕（如头晕、眩晕、体位性头晕）（38%）、感觉障碍（如感觉异常、感觉过敏、感觉减退、感觉迟钝、口腔感觉减退、掌跖红肿触痛综合征、口腔感觉异常、生殖器感觉减退）（34%）、头痛（21%）、感觉异常（20%）、周围感觉神经病变（如神经痛、周围神经病变、周围运动神经病变、周围感觉神经病变）（18%）、共济失调（如共济失调、平衡障碍、步态障碍）（18%）、吞咽困难（10%）。

常见（1%-10%）：失语、跌倒。

肾脏与泌尿系统：很常见（≥10%）：肌酐升高（73%）。

13、心血管系统

很常见（≥10%）：低血压（如低血压、体位性低血压）（18%）。

常见（1%-10%）：充血性心力衰竭（CHF）、QT间期延长、晕厥。

皮肤及皮下组织：很常见（≥10%）：皮疹（如皮疹、斑丘疹、瘙痒性皮疹、红斑性皮疹、丘疹）（11%）。

14、胃肠道系统

很常见（≥10%）：便秘（46%）、腹泻（35%）、恶心（34%）、脂肪酶升高（28%）、淀粉酶升高（26%）、呕吐（24%）、腹痛（如上腹痛、腹痛、下腹不适、腹部压痛）（16%）。

不常见（0.1%-1%）：大肠穿孔。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)是多种受体酪氨酸激酶的强效抑制剂，包括原肌球蛋白受体激酶（Trk）A、TrkB、TrkC、c-ros原癌基因1（ROS-1）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)禁忌症

无。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)注意事项

1、心力衰竭

（1）、已有心力衰竭报告；中位发生时间为2个月。在临床试验中，50%的患者（12例中的6例）在开始适当的心力衰竭治疗以及中断或停用恩曲替尼后，心力衰竭得到缓解。

（2）、对于有症状或已知有心力衰竭风险因素的患者，在开始治疗前评估LVEF。监测心力衰竭的体征和症状（如呼吸困难、水肿）。对于伴有或不伴射血分数降低的心肌炎患者，诊断可能需要磁共振成像（MRI）或心脏活检。如果发生新发或恶化的心力衰竭，应中断治疗，开始适当的心力衰竭治疗，并重新评估LVEF；可能需要减少剂量或永久停药。

2、中枢神经系统（CNS）效应

（1）、恩曲替尼可引起多种不良CNS效应，包括认知障碍、情绪障碍、头晕和睡眠障碍。

（2）、告知患者及其护理人员存在不良CNS效应的风险。建议患者在经历不良CNS效应期间不要驾驶或操作危险机械。如果发生不良CNS效应，可能需要中断治疗、减少剂量或永久停药。

3、骨折

（1）、已有骨折报告，主要涉及髋部或下肢。

（2）、对于出现骨折体征或症状（如疼痛、活动能力变化、畸形）的患者，应及时评估。其对已知骨折愈合或长期骨折风险的影响尚不清楚。

4、肝毒性

（1）、已有肝毒性报告；AST或ALT升高的中位发生时间为2周。

（2）、在治疗第一个月期间每2周监测一次肝功能（如ALT、AST），之后每月一次，并根据临床需要监测。如果发生肝毒性，可能需要中断治疗、减少剂量或永久停药。

5、高尿酸血症

（1）、已有高尿酸血症报告，有时有症状。一例4级高尿酸血症（与肿瘤溶解综合征相关）导致患者死亡。

（2）、在开始恩曲替尼前评估血清尿酸水平，并在治疗期间定期评估。监测患者高尿酸血症的体征和症状。对于出现高尿酸血症体征或症状的患者，应根据临床指征开始降尿酸治疗，并中断恩曲替尼治疗；可能需要减少剂量。

6、QT间期延长

（1）、已有QTc间期延长报告。

（2）、在基线时和治疗期间定期监测QT间期和电解质浓度。对于存在QT间期延长病史或有QT间期延长风险因素（如长QT综合征、临床重要的缓慢性心律失常、严重或未控制的心力衰竭、电解质异常、同时使用已知会延长QT间期的药物）的患者，可能需要更频繁的监测。

（3）、如果发生QT间期延长，可能需要暂时中断恩曲替尼治疗、减少剂量或永久停药。

7、视觉障碍

（1）、已有视觉障碍报告（即视力模糊、畏光、复视、视力损害、闪光幻觉、白内障、玻璃体漂浮物）。

（2）、对于报告新视觉症状（包括干扰日常生活活动的变化）的患者，应暂时中断恩曲替尼治疗，并根据临床需要进行眼科评估；可能需要减少剂量。

8、胚胎-胎儿毒性

（1）、可能对胎儿造成伤害。动物实验显示具有致畸性和胚胎-胎儿毒性（即胎儿体重减轻、骨骼骨化减少）。

（2）、文献报道显示，在Trk通路存在先天性突变的个体中，Trk介导的信号减弱可能与肥胖、发育迟缓、认知障碍、痛觉不敏感和无汗症相关。

（3）、治疗期间应避免怀孕。在有生育潜力的女性开始恩曲替尼前进行妊娠试验。此类女性在接受药物治疗期间以及末次给药后≥5周内应使用有效的避孕方法。男性患者若有具生育潜力的女性伴侣，应在接受药物治疗期间以及末次给药后3个月内使用有效的避孕方法。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)常见不良反应

发生率≥20%的不良反应：疲劳、便秘、味觉障碍、水肿、头晕、腹泻、恶心、感觉迟钝、呼吸困难、肌痛、认知障碍、体重增加、咳嗽、呕吐、发热、关节痛、视觉障碍。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)药物相互作用

1、恩曲替尼主要通过CYP3A4代谢形成M5（主要活性代谢物）。

2、恩曲替尼本身不是P-糖蛋白（P-gp）或乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，但其代谢物M5是P-gp和BCRP两者的底物。

3、恩曲替尼和M5都不是有机阴离子转运蛋白（OATP）1B1或1B3的底物。

4、影响肝微粒体酶的药物和食物：

（1）、中效和强效CYP3A抑制剂：可能增加恩曲替尼的系统暴露量和毒性。避免合用。如果成人或≥2岁的儿科患者无法避免合用，则按前述（表4）减少恩曲替尼剂量，并将合用药物的使用限制在14天或更短时间。停用强效CYP3A抑制剂后（停用该抑制剂3-5个消除半衰期后），恢复使用该抑制剂之前的恩曲替尼剂量。

（2）、<2岁的儿科患者：避免与中效或强效CYP3A抑制剂合用。

（3）、CYP3A诱导剂：可能降低恩曲替尼的系统暴露量，降低其疗效。避免合用。

5、延长QT间期的药物：由于恩曲替尼本身与QT间期延长相关，应避免与其他已知会延长QT间期的药物合用。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)具体药物和食物的相互作用

1、地高辛(Digoxin)：地高辛的峰浓度和AUC分别增加28%和18%。

2、依非韦伦(Efavirenz)：预计会降低恩曲替尼的系统暴露量。避免合用。

3、红霉素(Erythromycin)：预计会增加恩曲替尼的系统暴露量。避免合用；如果成人或≥2岁的儿科患者无法避免合用，则按前述（表4）减少恩曲替尼剂量。停用红霉素后（停用红霉素3-5个消除半衰期后），恢复使用红霉素之前的恩曲替尼剂量。

4、葡萄柚汁(Grapefruitjuice)：可能增加恩曲替尼的系统暴露量。避免合用。

5、伊曲康唑(Itraconazole)：使恩曲替尼的峰血浆浓度和AUC分别增加1.7倍和6倍。避免合用；如果成人或≥2岁的儿科患者无法避免合用，则按前述（表4）减少恩曲替尼剂量。停用伊曲康唑后（停用伊曲康唑3-5个消除半衰期后），恢复使用伊曲康唑之前的恩曲替尼剂量。

6、兰索拉唑(Lansoprazole)：

（1）、恩曲替尼胶囊：峰浓度和AUC分别降低23%和25%。

（2）、恩曲替尼胶囊制备的口服混悬液：峰浓度和AUC分别增加17%和25%。

7、咪达唑仑(Midazolam)：使咪达唑仑的峰浓度降低21%，AUC增加50%。

8、利福平(Rifampin)：使恩曲替尼的峰浓度和AUC分别降低56%和77%。避免合用。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)药代动力学

1、吸收

（1）、生物利用度：与食物同服时，恩曲替尼及其活性代谢物的药代动力学在100–400mg/m²的剂量范围内呈线性且与时间无关。

（2）、达峰时间：口服给药后4–6小时达到峰血浆浓度。

（3）、稳态浓度：恩曲替尼及其活性代谢物的稳态浓度在1–2周内达到；系统蓄积约为2倍。

（4）、食物影响：与高脂、高热量食物同服对胶囊的系统暴露量无临床重要影响。

2、分布

（1）、程度：尚不清楚恩曲替尼或其代谢物是否会分布到人乳中。在动物中可穿过血脑屏障。

（2）、血浆蛋白结合率：恩曲替尼和M5：>99%与血浆蛋白结合。

3、消除

（1）、代谢：主要通过CYP3A4代谢形成M5。

（2）、消除途径：通过粪便（83%[36%为原形药物，22%为M5]）和尿液（3%）消除。

（3）、半衰期：恩曲替尼：20小时。M5：40小时。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)存储

20°C-25°C保存；允许在15°C-30°C之间短途运输。储存在原始容器中，紧闭以防潮。如果制备成口服混悬液，应在<30°C下保存不超过2小时。

恩曲替尼‌(‌Entrectinib‌)作用机制

（1）、是TrkA、TrkB、TrkC、ROS-1和ALK的强效抑制剂。

（2）、TrkA、TrkB和TrkC分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码，参与启动多种细胞内信号级联事件（即Ras/MAPK/ERK、PI3K/Akt和PLCγ1/Pkc信号转导通路），这些通路导致细胞增殖、分化、凋亡以及调节中枢和周围神经系统神经元存活的关键过程。

（3）、NTRK1、NTRK2和NTRK3基因的染色体重排导致形成组成型活性的嵌合Trk致癌融合蛋白，Trk信号失调，进而导致肿瘤发生。

（4）、包含ROS-1或ALK激酶结构域的融合蛋白也通过过度激活下游信号通路激活肿瘤发生。

（5）、在多种携带NTRK、ROS-1和ALK融合基因的肿瘤类型的癌细胞系中显示出抑制作用。

（6）、主要代谢物M5对TrkA、TrkB、TrkC、ROS-1和ALK的抑制活性与恩曲替尼相似。

（7）、体外实验显示，其对ROS-1的活性比克唑替尼强10至100倍，对ALK的活性比克唑替尼强7至8倍。

（8）、也抑制Janus激酶2（JAK2）和非受体酪氨酸激酶2（TNK2）。

（9）、已有报道临床耐药性归因于NTRK激酶结构域的继发性点突变（例如，TrkA激酶结构域的G595R和G667C点突变；TrkC激酶结构域的G623R点突变）。

患者须知

1、建议整粒吞服恩曲替尼胶囊，不要咀嚼或压碎胶囊。

2、建议女性在用药期间以及末次给药后1周内避免哺乳。

3、建议患者告知其临床医生他们正在使用或计划使用的所有合并用药，包括处方药、非处方药和草药补充剂，以及任何合并疾病。

4、如果服用恩曲替尼胶囊制备的口服混悬液，患者和护理人员应使用提供的测量装置（如口服注射器、量杯）来配制和测量处方剂量。指导患者和/或护理人员如何使用测量装置，并告知患者可能需要量取配制好的口服混悬液的一部分以获得处方剂量。指导患者和/或护理人员口服混悬液应在配制后立即服用，或在室温（<30°C）下保存不超过2小时。

5、指导患者和护理人员将恩曲替尼口服颗粒撒在一勺或多勺软食（如苹果酱、酸奶或布丁）上，并且必须在配制后20分钟内服用。